Resveratrolo, proprietà, benefici e controindicazioni

Il resveratrolo è stato per anni una superstar tra gli integratori, con studi che ne mostravano gli effetti quasi miracolosi su processi ossidativi, patologie e invecchiamento. E in effetti i dati della ricerca su colture cellulari e animali sono molto interessanti, ma gli studi clinici mostrano una realtà un poco più sfumata, con risultati meno netti influenzati anche dalla ridotta biodisponibilità di questa sostanza.

Il resveratrolo è è uno stilbene, un composto polifenolico, una delle tante molecole che le piante producono per proteggersi in situazioni di stress: lesioni, infezioni da parte di funghi o batteri ed esposizione a raggi ultravioletti. Il resveratrolo è solubile nei grassi e si presenta in diverse configurazioni, trans e cis, spesso legate a molecole di glucosio a formare glucosidi.

La sua individuazione nel vino rosso, nei primi anni 90, ha destato un grande interesse ed è stata utilizzata per spiegare il paradosso francese, ossia il fatto che gli abitanti del sud della Francia, nonostante una dieta ricca di grassi saturi, presentano una incidenza ridotta di malattie cardiovascolari. Il consumo abituale di vino rosso, ricco di reveratrolo e altri flavonoidi, è stato indicato come uno dei possibili fattori protettivi, dando il via ad una mole imponente di studi sul ruolo che questo composto avrebbe nella prevenzione e nel trattamento di un gran numero di patologie.

Il resveratrolo è considerato un nutraceutico, una sostanza di origine naturale presente in determinati alimenti che può avere un effetto positivo sulla salute, in grado di modulare un gran numero di processi fisiologici dell’organismo.

Le attività biologiche del resveratrolo sono state studiate in un gran numero di lavori su colture cellulari o in animali, studi che hanno permesso di individuarne i meccanismi di azione ma che generalmente ne utilizzano concentrazioni elevatissime, molto superiori a quelle che possono essere raggiunte nel nostro organismo con il consumo di alimenti ricchi di questa sostanza o con integratori.

Il resveratrolo è un potente antiossidante: l’attività è notevole in vitro ma non sappiamo se sia così rilevante anche  nell’organismo. Molto interessante il ruolo che il resveratrolo presenta nella regolazione dell’espressione dei geni per enzimi antiossidanti (SOD1 e GPX1) e pro-ossidanti, con aumento della sintesi di enzimi antiossidanti e riduzione della produzione di radicali liberi.

Il resveratrolo è in grado di modulare un gran numero di vie di segnalazione cellulare coinvolte nella regolazione di processi infiammatori, nella risposta immunitaria a infezioni e allo stress e nei processi di formazione dei tumori. Il resveratrolo è un antinfiammatorio, inibisce la proliferazione delle cellule tumorali, ne provoca l’apoptosi (morte cellulare programmata), ne riduce la capacità di invasione dei tessuti sani e la capacità di formare nuovi vasi, necessari allo sviluppo del tumore. Secondo recenti studi il resveratrolo potrebbe agire su AMPK, una molecola chiave dei meccanismi di regolazione energetica della cellula, portando alla conversione di tessuto adiposo bianco in tessuto adiposo bruno, con conseguente riduzione del peso corporeo degli animali trattati.

Il resveratrolo può inibire alcuni processi che portano allo sviluppo di patologie cardiovascolari: protegge i vasi dalla formazione di placca e dalla proliferazione di tessuto muscolare liscio, stimola la produzione di ossido nitrico responsabile dei processi di vasodilatazione e inibisce attivazione e aggregazione delle piastrine, primo passo per la formazione dei coaguli che possono causare infarti ed ictus.

Il resveratrolo ha azione protettiva nei confronti di malattie neurodegenerative. Stimola neurogenesi e formazione di nuovi vasi nel cervello, stimola la rimozione del peptide β-amiloide costituente della placca amiloide che si accumula in certe aree del cervello in soggetti colpiti dal Morbo di Alzheimer e riduce i processi infiammatori e lo stress ossidativo a livello dei neuroni.

Dati entusiasmanti che hanno portato alla creazione di una vera e propria industria del resveratrolo, dati che però, come ho già detto, provengono soprattutto da studi in vitro o su animali. Gli studi clinici su umani dipingono un quadro molto più sfumato.

L’utilizzo del resveratrolo per il trattamento di varie forme tumorali ha dato risultati contrastanti, con effetti molto diversi a seconda del tipo di tumore, delle dosi utilizzate e della durata del trattamento. Alcuni studi mostrano un effetto protettivo e preventivo i cui meccanismi sono molto difficili da comprendere, strettamente dipendenti dalla biodisponibilità del resveratrolo, che è sempre molto ridotta, e dal rischio di effetti collaterali, disturbi gastrointestinali e nefropatie, che si manifestano con l’utilizzo di dosi elevate del composto.

Anche per le malattie neurodegenerative ci sono dati incoraggianti da studi clinici che mostrano miglioramenti nei marcatori  di queste patologie con dosi ben tollerate. Dati contrastanti arrivano invece dai lavori su prevenzione e trattamento delle malattie cardiovascolari: paradosso francese a parte, diversi lavori hanno mostrato effetti protettivi, ma alcuni studi hanno invece mostrato come l’utilizzo di resveratrolo in alcuni particolari gruppi di pazienti possa determinare un peggioramento di alcuni importanti marcatori di rischio come colesterolo e trigliceridi

Un poco migliori i dati che provengono da studi clinici su soggetti diabetici. L’utilizzo di resveratrolo ha fatto registrare un miglioramento della glicemia, dell’emoglobina glicata e della sensibilità all’insulina nella maggior parte dei lavori, anche se non mancano studi che non hanno evidenziato effetti positivi. Poco chiari i risultati in studi che indagavano gl’impatto di integrazione con resveratrolo su sovrappeso ed obesità.

In studi clinici sul trattamento della Steatosi epatica non alcolica, una malattia caratterizzata da accumulo di depositi di grasso nel fegato, il resveratrolo ha dato risultati positivi se utilizzato in piccole dosi per periodi di tempo prolungati (300 mg/die per tre mesi), mentre nessun effetto si è registrato con dosi elevate (3000 mg/die per otto settimane).

Molto interessanti gli studi relativi all’effetto del resveratrolo sulla prestazione in attività ad alta intensità: i dati sugli animali mostrano un netto miglioramento ma gli studi sugli umani non hanno mostrato miglioramenti e, in alcuni casi, hanno addirittura fatto registrare un peggioramento degli adattamenti determinati dall’attività fisica, un dato che si allinea a quello relativo agli effetti negativi di altri antiossidanti in ambito sportivo. Risultati come questo debbono far riflettere sull’opportunità di trasferire in maniera automatica sugli umani i risultati ottenuti sul modello animali, decisamente diversi in questo caso.

Un quadro molto complesso che pochi casi conferma quanto osservato in studi preliminari, indicando la necessità di studi clinici più approfonditi  che possano dare indicazioni precise sul potenziale terapeutico del resveratrolo, impressionante sulla carte, modesto nelle applicazioni in vivo. [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]

Il resveratrolo è presente in tutte le bacche del genere Vaccinium, a partire dai mirtilli.

Molti studi hanno dimostrato che la restrizione calorica può aumentare la durata della vita in diverse specie, dal lievito fino alle scimmie. La restrizione calorica agisce sui sensori dello stato energetico della cellula stimolando l’azione di alcune proteine specifiche, le sirtuine, che controllano un gran numero di vie metaboliche.

Il resveratrolo sembra in grado di mimare gli effetti della restrizione calorica, attivando le sirtuine, innescando una serie di processi che protegge la cellula dagli stress ambientali, riduce i processi ossidativi, modula l’espressione di un gran numero di geni, induce l’autofagia, favorisce la riparazione del DNA danneggiato e migliora la stabilità del genoma, stabilizza la telomerasi (uno degli enzimi chiave nella regolazione dei processi di invecchiamento) e migliora in generale l’assetto metabolico della cellula.

Mancano tuttavia dati da studi clinici ed epidemiologici a sostegno delle osservazione in vitro e su animali. Inoltre i pochi lavori disponibili indicano chele concentrazioni necessaria all’attivazione delle sirtuine sono soprafisiologiche, molto superiori a quelle che si osservano dopo l’assunzione orale di resveratrolo.

Molti studi hanno mostrato un forte effetto protettivo del resveratrolo nei confronti dell’invecchiamento cutaneo grazie a meccanismi diversi: protezione dallo stress ossidativo, aumento della produzione di collagenasi e protezione dall’azione degli ultravioletti, probabilmente mediati da recettori specifici per i polifenoli presenti sulle cellule dell’epidermide. [9, 10, 11, 12]

Il resveratrolo, nelle varie forme in cui è presente negli alimenti, è ben assorbito a livello intestinale. Una volta assorbito è però rapidamente metabolizzato per coniugazione con solfati o o acido glucuronico, coniugati che sono altrettanto rapidamente escreti attraverso le urine.

La somministrazione di una dose orale di 25 mg di resveratrolo porta a massima concentrazione plasmatica nel giro di un’ora, con valori di 1,8-2 μmoli/litro. Utilizzando dosi orali crescenti, fino a 5 grammi, il picco si osserva dopo una cinquantina di minuti, con concentrazioni che comunque non superano le 2,3  μmoli/litro, un valore decisamente inferiore alla concentrazione minima di 5 μmoli/litro utilizzata negli  esperimenti in vitro. Appare evidente che il problema con l’utilizzo di resveratrolo orale è dato dalla ridotta biodisponibilità, dovuta alla rapida eliminazione della sostanza anche quando se ne utilizzino dosi massicce, impossibili da ottenere con il consumo di alimenti.

Alcuni studi mostrano che la biodisponibilità può migliorare per somministrazione ripetuta nel tempo di dosi elevate di resveratrolo. Quantità che non paiono presentare effetti collaterali sono attorno a un grammo al giorno. L’aumento di concentrazione plasmatica riguarda soprattutto i metaboliti coniugati, ma non si esclude che questi possano essere nuovamente converti a resveratrolo una volta assorbiti dalle cellule.

L’assorbimento di resveratrolo non sembra essere influenzato dalla matrice del cibo in cui è presente: i grassi possono rallentarne l’assorbimento senza ridurlo, mentre la presenza di antiossidanti o alcol non pare avere alcun effetto. [13, 14, 15]

La somministrazione di dosi elevatissime di resveratrolo, come terapia per alcuni tipi di mieloma, ha fatto registrare problemi gastointestinali, nausea, diarrea e dolori addominali, con rari casi di nefrotossicità che è comunque una tipica complicazione di queste forme tumorali. Gli studi di tossicità su animali hanno individuato dei livelli di assunzione privi di effetti (NOAEL) di 200 mg/kg/die per il topo e di 600 mg/kg/die per il cane, equivalenti a 14-42 grammi al giorno per l’uomo. Non ci sono dati disponibili per l’assunzione in gravidanza o durante l’allattamento.

Il resveratrolo ha una debole attività estrogenica e soggetti geneticamente predisposti o con una storia di tumori sensibili agli estrogeni dovrebbero evitare di assumere integratori contenenti resveratrolo.

Il resveratrolo inibisce l’aggregazione piastrinica, in linea teorica una forte assunzione potrebbe interferire con l’azione di anticoagulanti come il warfarin (Coumadin)e l’eparina, e altri farmaci come aspirina, ibuprofene e diclofenac.

Il resveratrolo interferisce con l’azione del citocromo P450, un gruppo di enzimi responsabile del metabolismo di un gran numero di farmaci. Rilevante l’azione inibitoria sul citocromo CYP3A4A con un aumento del tempo di eliminazione di statine, calcio-antagonisti, farmaci antiaritmici come l’amiodarone, antivirali, immunosoppressori e antistaminici. Il resveratrolo stimola invece l’azione del citocromo CYP1A2 rendendo più rapida l’eliminazione e riducendo l’efficacia del paracetamolo e farmaci antidepressivi come clomipramina e imipramina.

L’assunzione di integratori contenenti dosi elevate di resveratrolo assieme a farmaci deve quindi essere fatta con molta attenzione, consultando il proprio medico, per evitare problemi che potrebbero essere anche molto gravi. [16, 17, 18]

Tra i cibi ricchi di resveratrolo ci sono anche le insospettabili arachidi. Il contenuto degli alimenti è comunque sempre modesto, vino rosso ed uva compresi, e non permette di raggiungere le quantità utilizzate nella maggior parte degli studi.

Il resveratrolo si trova nell’uva, nel succo d’uva, nel vino, nelle arachidi, nel cacao e in tutte l bacche del genere Vaccinium, le varie specie di mirtillo. Nell’uva il resveratrolo è presente soltanto nella buccia, in quantità che dipendono dalla varietà, dall’area di coltivazione e dall’esposizione a fattori di stress, in particolar modo infezioni fungine.

La quantità di resveratrolo presente nel vino, oltre che dall’uva utilizzata, dipende anche dalle modalità di lavorazione e dai processi di fermentazione: i valori più elevati si attestano attorno a 2,8 mg/litro per i vini rossi e scendono intorno a 1 mg/litro per i vini bianchi. La dose per un bicchiere di vino (150ml) è davvero modesta, intorno a 0,3-0,5 ml/150ml. Si tratta di concentrazioni significative ma tutto sommato modeste: per arrivare a consumare 1 grammo al giorno di resveratrolo bisognerebbe consumare oltre 300 litri di vino, una quantità che anche l’alcolista più entusiasta giudicherebbe un tantino eccessiva.

Sembra evidente che, se il paradosso francese esiste realmente, la debole azione protettiva del vino nei confronti delle malattie cardiovascolari sia dovuta all’azione combinata del resveratrolo, degli altri polifenoli presenti e dell’alcol. Senza dimenticare che un consumo importante di qualsiasi bevanda alcolica rappresenta un fattore di rischio per altre patologie, in primo luogo alcune forme di cancro.

Il resveratrolo è presente in quantità apprezzabile anche in altri alimenti:

• arachidi: 1,8 mg/kg;
• uva nera: 8,5 mg/kg;
• cacao: 3,12g/kg;
• varie specie di mirtilli: valori che si aggirano intorno ai 2 mg/kg.

Una pianta particolarmente ricca di resveratrolo è il Polygonum cuspidatum o poligono del Giappone, una pianta infestante originaria dell’estremo oriente le cui radici possono arrivare ad aver un contenuto di resveratrolo quattrocento volte superiore a quello dell’uva e i cuiestratti secchi sono ampiamente utilizzati dalla florida industria dell’integrazione.

Una dieta varia che prevede un consumo ragionevole di vino nero, frutti di bosco, cacao e qualche arachide può determinare un apporto costante, anche se non molto elevato,  di resveratrolo. E forse è meglio così, visto che la risposta all’assunzione di questa sostanza non sembra avere andamento lineare e i benefici, se ci sono realmente, paiono manifestarsi soprattutto con un consumo modesto ma continuato nel tempo.  [19, 20, 21, 22, 23, 24]

Chi sostiene l’utilità dell’integrazione — tutta da provare, come abbiamo vista — indica invece un range posologico ottimale, per un effettivo beneficio clinico, di circa 250-500 mg/die, valori che possono essere ottenuti soltanto con l’utilizzo di integratori. Quantità più elevate non sembrano apportare ulteriori benefici.