Poliammine, arance e tumori

Ogni tanto vengono alla ribalta sostanze ritenute cancerogene, scatenando divieti di consumo, demonizzazioni e paure che magari, tranne particolari casi, sono del tutto immotivate. È il caso delle poliammine di cui sono ricche le arance: ma quanto c’è davvero da temere?

Le poliammine sono dei composti organici che presentano uno o più gruppi amminici (—NH₂). Negli esseri viventi alcune poliammine — dai nomi come minimo suggestivi, putrescina, cadaverina, spermidina e spermina — svolgono funzioni di grande importanza e sono essenziali in un gran numero di processi fisiologici. Tre poliammine, putrescina, spermidina e spermina, sono il prodotto di una via metabolica strettamente regolata e intensamente studiata, sia per capire il ruolo di questi composti nella normale fisiologia, sia per valutare un loro potenziale coinvolgimento nella genesi di diverse malattie degenerative, in particolar modo il cancro: elevati livelli di poliammine sono infatti caratteristici in cellule tumorali.

Perché le poliammine possono interessare chi si occupa di nutrizione? Semplicemente perché una delle principali fonti di poliammine del nostro organismo sono alcuni cibi, le arance ad esempio, e per questo motivo è stato suggerito di consumarne con cautela o non consumarne affatto, come misura preventiva contro alcuni tipi di tumore. Cerchiamo di capire se effettivamente questo consumo controllato, o addirittura l’esclusione dalla dieta, hanno un razionale scientifico.

Le tre poliammine essenziali per un gran numero di processi cellulari

Le poliammine presenti nel nostro organismo provengono da tre fonti diverse: il cibo, la sintesi operata dai batteri del microbiota intestinale e la sintesi cellulare.

Nella sintesi cellulare delle poliammine le materie prime di partenza sono tre aminoacidi, arginina, ornitina e metionina. Il primo passo del processo è la produzione di ornitina a partire da arginina, ad opera dell’enzima arginasi. Dall’ornitina, per azione dell’enzima ornitina-decarbossilasi (ODC), si ottiene la putrescina, la più semplice delle poliammine. Questa reazione è controllata a sua volta da un enzima, l’ODC Antizima, che regola appunto attività e degradazione di ODC. Dalla putrescina derivano poi spermidina e spermina, con l’utilizzo e il trasferimento di gruppi derivanti dalla metionina. Le poliammine complesse possono essere riconvertite da enzimi specifici a putrescina e possono essere eliminate dalla cellula a livello dei perossisomi, organelli che tra le altre funzioni hanno proprio quella di smaltire composti metabolici tossici.

Un’importante fonte di poliammine è quella dovuta alla produzione da parte del microbiota intestinale, produzione che pare essere dovuta soprattutto a batteri appartenenti a varie specie del genere Clostridium, parte del Phyla dei Firmicutes.

Terza fonte di poliammine è rappresentata da certi alimenti che ne sono ricchi. Si stima che il 10% della putrescina, il 40% della spermidina e l’8% della spermina presente negli alimenti possano essere assorbite a livello dei tessuti. La fonte alimentare probabilmente garantisce il maggior apporto di poliammine, poiché la produzione cellulare è decisamente ridotta e fortemente controllata. [1, 2, 3, 4, 5]

Tanto per dare un’idea della complessità dei processi attivi nelle nostre cellule, ecco la via di sintesi delle poliammine (in verde), i processi per l’eliminazione (in blu) e gli stadi di controllo (in rosso).
Adattato da N. Minois, D. Carmona Gutierrez, F. Madeo Polyamines in aging and disease AGING, August 2011 Vol. 3. No 8

Le poliammine svolgono un ruolo importante nei processi relativi all’invecchiamento cellulare. Il loro livello si riduce con l’età, con variazioni molto diverse nei vari tessuti per i tre composti. In modelli animali la somministrazione con cibo o acqua di poliammine ha aumentato la durata della vita riducendo alcuni segni legati ai processi di invecchiamento: particolarmente efficace è risultata la spermidina.

Le poliammine paiono anche essere coinvolte nei meccanismi di resistenza allo stress, con meccanismi che sono estremamente complessi e coinvolgono sia il comportamento, sia specifiche vie ormonali, tra cui quelle che controllano la secrezione di cortisolo e ormoni tiroidei.

Le poliammine sono essenziali per la crescita cellulare, probabilmente come risposta cellulare alla disponibilità di carboidrati, importante segnale che controlla la crescita. Le poliammine sono anche coinvolte nell’apoptosi, la morte programmata della cellula: livelli molto elevati o molto ridotti di queste sostanze possono innescare il processo, attraverso prodotti dell’ossidazione delle poliammine che possono alterare la permeabilità della membrana mitocondriale e provocare il distacco del citocromo c, passi essenziali per avviare il processo che porta alla morte della cellula.

Le poliammine sono dei cationi, sono molecole dotate di più cariche positive. Grazie a queste cariche possono legarsi a al DNA e agli istoni, proteine strutturali su cui si avvolge il DNA, e partecipare a processi di regolazione dell’espressione di specifici geni e quindi alla produzione delle proteine per cui i geni codificano. Un ruolo questo che potrebbe spiegare la loro capacità sia di promuovere la morte della cellula sia di aumentarne la durata della vita, con una complessa rete di interazioni che coinvolgono processi di invecchiamento, modulazione dello stress e malattie.

La spermidina partecipa ai processi che avviano l’autofagia, la degradazione cellulare di molecole e organelli danneggiati, invecchiati o non necessari. L’autofagia pare coinvolta in molte patologie e potrebbe essere uno dei processi in grado di  aumentare la durata della vita e rallentare l’invecchiamento.

Le poliammine partecipano anche a vie di segnalazione complesse che modulano la risposta della cellula a particolari stimoli. Tra queste la via che regola la produzione e l’attività della Proteina Chinasi CK2, un enzima con un ruolo determinante nella crescita e nella sopravvivenza della cellula, che pare essere in grado di reagire alla concentrazione intracellulare delle poliammine andando a innescare specifiche risposte. [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]

Come abbiamo visto le poliammine sono importanti attori nei processi di regolazione, crescita e morte cellulari, e come tali sono probabilmente coinvolte nei meccanismi che determinano sviluppo e severità di diverse patologie.

Nell’Alzheimer si osserva un aumento dei livelli di poliammine nelle cellule del tessuto nervoso, ma rimane da stabilire se queste variazioni facciano parte di un qualche meccanismo di difesa della cellula o se abbiano un ruolo preciso nello sviluppo della patologia. Studi in vitro mostrano che le poliammine possono favorire l’aggregazione di composti insolubili come l’α-sinucleina, con formazione dei corpi di Lewy tipici del Parkinson. Alcuni studi hanno mostrato anche un possibile effetto neuroprotettivo legato a elevati livelli di queste sostanze.

Il livello delle poliammine aumenta in seguito a infiammazione, ma non è chiaro se questa variazione sia causa o conseguenza del processo infiammatorio. I dati a disposizione fanno supporre che il ruolo pro- o antinfiammatorio delle poliammine dipenda dal microambiente cellulare e che sia più frequentemente una risposta volta a ridurre i danni derivanti da questi processi, particolarmente quando ad aumentare è spermidina.

Numerosi studi hanno dimostrato che la sintesi di poliammine è decisamente aumentata nei tumori dei tessuti epiteliali e che le poliammine sono assolutamente necessarie per il processo di crescita tumorale. Il ruolo preciso delle poliammine nella genesi della patologia non è del tutto chiaro. Un semplice aumento dei livelli di poliammine in una cellula sana non è sufficiente ad indurne la trasformazione in cellula cancerosa. Nel modello animale elevati livelli di poliammine in individui sani non paiono favorire la formazione di tumori, ma i risultati sono comunque poco chiari.

Appare invece evidente che elevati livelli di poliammine sono necessari per sostenere la crescita del tumore, una volta che questo si sia formato. Tecniche chemiopreventive in modelli animali, basate sull’utilizzo di sostanze come DMFO (α-difluorometilornitina) che bloccano la via di sintesi della putrescina per azione dell’ornitina-decarbossilasi, si sono mostrate efficaci nel ridurre processi di carcinogenesi. Altre sostanze in grado di interferire con il metabolismo delle poliammine sono Resveratrolo, Acido Ellagico e Quercetina, composti presenti in un gran numero di vegetali, tutte oggetto di studi i cui risultati non sono semplici da valutare. [14, 15, 16, 17, 18]

Abbiamo visto che nell’uomo la dieta è una delle principali fonti di poliammine. Ovvio quindi esplorare la possibile esistenza di un legame tra consumo di queste sostanze e cancro, in particolar modo alcune forme di tumore del colon. Molto interessanti a questo proposito i lavori di Vargas, Wertheim e collaboratori che hanno esplorato il tema in due studi successivi, dai risultati decisamente diversi.

Nel primo lavoro un migliaio di soggetti cui era stato diagnosticato un tumore benigno del colon sono stati seguiti per circa quattro anni, valutando tramite questionario il loro consumo giornaliero di poliammine, che in in media è risultato corrispondere alla quantità presente in due bicchieri di succo di arancia. I dati raccolti hanno evidenziato una associazione tra un elevato introito di poliammine e la comparsa di tumori del colon. L’associazione risultava maggiormente apprezzabile per donne ed anziani, che mostravano un consumo maggiore delle sostanze studiate. L’associazione risultava particolarmente forte in soggetti che presentavano un polimorfismo sul gene che codifica per l’Ornitina Decarbossilasi, enzima chiave nella sintesi endogena delle poliammine, e che per questo producono una maggior quantità di poliammine a livello del tessuto rettale. Risultati interessanti che gli autori stessi invitavano a prendere come ipotesi di lavoro, sottolineando l’importanza di fattori confondenti, come ad esempio il consumo di arginina, essenziale per la sintesi delle poliammine, di metionina, che al contrario è importante per ridurne la quantità nei tessuti, e di acido folico, che presenta una azione protettiva apprezzabile nei confronti dei tumori del colon.

In un secondo studio gli stessi autori hanno esaminato l’associazione tra consumo di poliammine e cancro del colon in un gruppo di donne in post-menopausa. Il campione considerato è imponente, oltre 85.000 soggetti seguiti per cinque anni. Il risultato è stato sorprendente: al contrario di quanto osservato con il primo lavoro non è stata registrata alcuna associazione e addirittura si è registrata una piccola ma significativa riduzione per il cancro al colon per consumi più elevati di poliammine. La riduzione del rischio appariva maggiore per soggetti normopeso e per donne con un elevato consumo abituale di cibi ricchi di fibre, fattori che influenzano il microbiota intestinale, altra importante sorgente di poliammine.

Gli autori, nell’interpretazione dei risultati, sottolineano che la maggior fonte di poliammine nella dieta sono gli agrumi e questi frutti sono parte integrante della Dieta Mediterranea, un modello alimentare associato ad un ridotto rischio di cancro del colon. Inoltre evidenziano come studi su modelli animali abbiano mostrato che il consumo di poliammine aumenta decisamente l’incidenza di tumori del colon quando già siano presenti lesioni pre-tumorali, mentre dai dati del nuovo studio neppure questo tipo di associazione risulta apprezzabile. In definitiva il consumo di poliammine risulta avere un piccolo effetto protettivo, specie in soggetti con un basso rischio di partenza per cancro del colon, sia genetico sia legato allo stile di vita. Un elevato consumo di poliammine può risultare invece problematico in quei soggetti ad elevato rischio di cancro del colon o in quei soggetti che presentano lesioni-precancerose.

Si tratta di risultati molto interessanti, perché in primo luogo mostrano come la ricerca scientifica non si accontenta mai dei risultati a disposizione ma cerca di approfondire e raccogliere nuova conoscenza, anche se questo comporta una revisione delle indicazioni precedentemente acquisite. In secondo luogo i risultati riflettono la complessità insita nello studio degli effetti di queste sostanze che possono avere azione protettiva in certe condizioni ma azione opposta in altre: un dato che dovrebbe farci riflettere e invitare a usare molta cautela quando si hanno tra le mani quelle liste di alimenti buoni o cattivi che vanno tanto per la maggiore. Le poliammine sono buone se sei in forma e hai buone abitudini alimentari, possono essere pericolose se hai già sofferto di un tumore del colon: in quale lista le mettiamo?  [19, 20]

Vista l’elevata quantità di poliammine derivanti da fonti alimentari e visti i risultati degli studi su ampi campioni umani, sono stati elaborati dei database relativi al contenuto di poliammine dei vari alimenti. L’obiettivo è quello di ridurre l’assunzione di poliammine in popolazioni a rischio — ad esempio soggetti già colpiti da cancro del colon, particolarmente suscettibili all’azione promotrice di queste sostanze — in modo da non intralciare l’azione dei farmaci utilizzati per la cura di questi tumori e di quindi ridurre il rischio di recidive.

La putrescina si trova nelle arance e nei pompelmi, in particolar modo nel succo, ed è presente in quantità apprezzabili anche in mais, patate, pomodori, banane, birra, mais e formaggi stagionati.

Più contenuto l’apporto di spermidina presente soprattutto in mais, piselli, pere, formaggi, soia e derivati e lenticchie.

Ancora più modesto il contenuto di spermina presente in quantità apprezzabili in piselli, fegato, carne di tacchino e pollo, fagioli, derivati della soia.

Sulla base di questi risultati si leggono talvolta esortazioni a ridurre o a eliminare del tutto il consumo di arance e agrumi, alimenti considerati dai poco accorti estensori di cotanta “saggezza” addirittura cancerogeni. Non è così. Abbiamo visto che i più recenti studi sul tema hanno mostrato addirittura un effetto protettivo in individui sani, particolarmente in donne nel periodo post-menopausale, mentre un piccolo ma sensibile aumento del rischio si potrebbe avere nei soggetti ad alto rischio di cancro del colon, per familiarità o per possibile recidiva.

Tutti questi alimenti vanno consumati, fanno parte di una dieta variata ed equilibrata anzi, in presenza di  un’alimentazione ricca di vegetali e fibre, possono svolgere una azione preventiva nei confronti del cancro del colon, probabilmente anche grazie all’azione trofica, di sostegno, delle poliammine nei confronti dell’epitelio intestinale.

Soltanto chi ha importanti fattori di rischio, soprattutto chi abbia già sofferto di cancro del colon, potrebbe avere un possibile effetto preventivo riducendo l’introito di poliammine e quindi, tra gli altri alimenti che le contengono, anche di arance e succo di arancia.

È importante prestare attenzione a questi particolari? Certo, per evitare inutili allarmismi ed arbitrarie esclusioni di cibi ritenuti pericolosi quando non ne esista una reale necessità e, nello stesso tempo, per ridurre e controllare i consumi di specifici alimenti in quei casi in cui l’eliminazione sia giustificata da solide basi scientifiche.[21, 22, 23, 24]